(R)-2-(6-(5-Cloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)-N-((S)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-hidroxietil)propanamida

Esta sustancia normalmente se obtiene como un sólido microcristalino o amorfo de color blanquecino a amarillo pálido. Su fórmula molecular es C29H31ClFN5O5, correspondiente a un peso molecular de 584,04. El punto de fusión no está claramente definido y generalmente excede los 200 grados durante la descomposición. La densidad calculada es de aproximadamente 1,4 g/cm³ en condiciones ambientales. Muestra una solubilidad limitada en agua e hidrocarburos alifáticos, pero se disuelve en disolventes orgánicos polares como dimetilsulfóxido, dimetilformamida y, hasta cierto punto, en metanol y diclorometano. La molécula posee múltiples donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno de restos amida, hidroxilo y heterocíclicos, lo que influye en su solubilidad e interacciones intermoleculares. Contiene varios estereocentros con configuraciones definidas (R) y (S). Se recomienda el almacenamiento en atmósfera inerte a temperatura reducida (entre 2 y 8 grados) en recipientes herméticamente cerrados y protegidos contra la luz-para evitar la hidrólisis y la degradación. Debe evitarse el contacto con ácidos fuertes, bases y agentes oxidantes.

Esta molécula compleja integra varios elementos farmacofóricos: un núcleo de 5-cloropirimidina sustituido con un grupo tetrahidropiranilamino, una unidad de isoindolinona y una cola quiral de hidroxietilfenilpropanamida con sustituyentes fluoro y metoxi. El anillo de pirimidina sirve como aceptor de enlaces de hidrógeno-y puede ocupar bolsas de unión de ATP en las quinasas. El motivo de isoindolinona aporta rigidez y elementos de reconocimiento adicionales. El fragmento de hidroxietilo definido estereoquímicamente imita la conformación de sustratos o inhibidores naturales. Los grupos fluoro y metoxi modulan las propiedades electrónicas y la estabilidad metabólica. Esta complejidad arquitectónica refleja el diseño del compuesto como un agente terapéutico potencial dirigido a interacciones proteína-proteína específicas o sitios activos enzimáticos, donde cada grupo funcional desempeña un papel para lograr una alta afinidad y selectividad.

Desarrollo de terapias dirigidas contra el cáncer
Este compuesto se investiga como un posible inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina-u otras quinasas oncogénicas implicadas en la regulación del ciclo celular. El núcleo de pirimidina-isoindolinona puede formar enlaces de hidrógeno clave con la región bisagra de los bolsillos de unión de la quinasa ATP-, mientras que la cola quiral de hidroxietilo ocupa un bolsillo de selectividad. El grupo tetrahidropiranilamino mejora la solubilidad y puede contribuir a interacciones de unión adicionales.

PROTAC y la investigación sobre la degradación dirigida de proteínas
Debido a su naturaleza bifuncional y su estereoquímica definida, esta molécula puede servir como ojiva en la proteólisis-dirigida a quimeras. Después de la conjugación con un ligando de ligasa E3, el PROTAC resultante puede inducir la degradación de quinasas específicas implicadas en el cáncer o enfermedades inflamatorias. La presencia de múltiples asas funcionales permite una conexión flexible del enlazador sin comprometer la unión del objetivo.

Estructura-Estudios de diseño de fármacos basados ​​en
Este compuesto se utiliza como molécula principal o herramienta en investigaciones de relaciones estructura-actividad. Los estudios cristalográficos de sus complejos con proteínas diana proporcionan información sobre los modos de unión y guían una mayor optimización. Los sustituyentes flúor y metoxi se aprovechan a menudo para investigar los efectos electrónicos sobre la potencia y la selectividad.

Intermedio para trazadores radiomarcados
La presencia de halógenos y grupos metoxi permite la incorporación de radioisótopos (p. ej., flúor-18 o carbono-11) para la obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones. Los análogos radiomarcados se pueden emplear para estudiar la biodistribución, la participación del objetivo y la farmacocinética en modelos preclínicos, lo que ayuda en el desarrollo de agentes diagnósticos o terapéuticos.

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